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    新的抗癌蛋白藥LPTS-TAT

    發(fā)布時間: 2012-07-17  點(diǎn)擊次數(shù): 2078次

      LPTS(328個氨基酸)與端粒酶催化亞基直接結(jié)合,抑制端粒酶的活性,是目前發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)*的天然的端粒酶抑制劑。LPTS長片段(197個氨基酸)與跨膜蛋白TAT的融合蛋白(LPTS-TAT)對端粒酶(IC50≈0.5µM)和多種癌細(xì)胞(IC50≈100nM)具有很強(qiáng)的抑制作用。通過尾靜脈注射,該融合蛋白地劑量依賴性地抑制裸鼠腫瘤的生長(ED50≈5mg/Kg),且富集于腫瘤長達(dá)72小時。該融合蛋白急性毒性劑量幾乎為有效劑量的35倍,在有效劑量內(nèi),該融合蛋白對小鼠的肝腎功能及造血功能沒有毒害。這些數(shù)據(jù)都證明了該融合蛋白的抑瘤作用、安全性和良好的藥代動力學(xué)表現(xiàn)。我們鑒定了LPTSzui短的功能性片段(39個氨基酸),相較于LPTS長片段和LPTS全長,其體外抑制端粒酶活性更強(qiáng)(IC50≈30 nM)。LPTS-TAT的生產(chǎn)工藝可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。端粒酶抑制劑具有很多優(yōu)勢。首先,90%的腫瘤組織高表達(dá)端粒酶,因此,端粒酶抑制劑可被用于各種類型腫瘤的治療。其次,某些正常組織(如正常的干細(xì)胞等)僅瞬時表達(dá)端粒酶,且正常的干細(xì)胞的端粒長度平均為10kb,癌細(xì)胞的端粒長度平均僅為3kb,因此,端粒酶抑制劑在治療劑量內(nèi)對正常細(xì)胞沒有毒性。zui后,研究表明腫瘤耐藥一定程度是由腫瘤干細(xì)胞引起的,而目前還沒有針對腫瘤干細(xì)胞的藥物。 動物實(shí)驗(yàn)已證明,端粒酶抑制劑對腫瘤干細(xì)胞有很強(qiáng)的殺傷作用,因此端粒酶抑制劑可能是解決腫瘤耐藥這個世界難題的新策略。 盡管上有一些藥廠在開發(fā)端粒酶的抑制劑,但至今還沒有成功的例子。目前Geron 公司正在開發(fā)的端粒酶抑制劑寡核苷酸聚合物GRN163L 已經(jīng)在美國進(jìn)入二期臨床試驗(yàn),用于治療包括實(shí)體瘤和血液腫瘤的多種癌癥。相較于GRN163L,新端粒酶抑制劑LPTS-TAT擁有更強(qiáng)的端粒酶抑制活性和體內(nèi)體外抑制腫瘤的活性。

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